Studi Farmakokinetik dan Distribusi Jaringan untuk Senyawa Antiepilepsi 2-(2-Fluorophenyl)-5-Fhenyl-7-Alkoxy- [1,2,4]Triazole[1,5-a]Pyrimidine pada Tikus

ABSTRAK
Pengembangan molekul aktif baru dengan target yang jelas selalu menjadi kebutuhan mendesak untuk pengobatan epilepsi. Sebelumnya, kami melaporkan 2-(2-fluorofenil)-5-fenil-7-propil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin ( 10C ) sebagai modulator selektif dan positif reseptor GABA A , yang menunjukkan aktivitas antiepilepsi yang sangat baik pada tikus dengan nilai ED50 sebesar 8,51 mg/kg. Namun, profil farmakokinetik (PK) senyawa ini masih belum jelas. Dalam penelitian ini, 10C dan empat analog ( 10A , 10B , 10D , dan 10E ) serta 10C terdeuterasi disintesis dengan efisiensi tinggi dalam kondisi reaksi yang dioptimalkan, dan 10C terdeuterasi digunakan sebagai standar internal. Konsentrasi kelima senyawa dalam plasma tikus dan 10C dalam homogenat jaringan diuji menggunakan metode kromatografi cair–spektrometri massa tandem (LC-MS/MS). Hasilnya menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan empat analog lainnya, 10C menunjukkan konsentrasi obat tertinggi dalam plasma tikus pada dosis yang sama, yang memberikan penjelasan yang baik untuk aktivitas antiepilepsi yang lebih unggul dibandingkan dengan empat analog lainnya. Setelah injeksi intraperitoneal, 10C menunjukkan karakteristik farmakokinetik yang baik ( F  = 41%) dan potensi penetrasi otak yang sangat baik (B/ P  = 1,9). Secara keseluruhan, senyawa 10C merupakan prospek yang menjanjikan untuk penelitian dan pengembangan terapi molekul kecil baru untuk epilepsi.