Identifikasi dan Karakterisasi Metabolit Dacomitinib pada Tikus dengan Kromatografi Cair yang Dikombinasikan dengan Spektrometri Massa Resolusi Tinggi Q-Exactive-Orbitrap

ABSTRAK
Dacomitinib adalah inhibitor ireversibel yang menargetkan reseptor faktor pertumbuhan epidermal, yang telah dikembangkan untuk pengobatan kanker paru non-sel kecil (NSCLC) metastatik. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menetapkan kromatografi cair yang andal dikombinasikan dengan metode spektrometri massa resolusi tinggi untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi metabolit dacomitinib pada tikus. Metabolisme in vitro diselidiki melalui inkubasi 60 menit dengan mikrosom hati tikus, sementara analisis in vivo melibatkan pengumpulan sampel empedu dan urin setelah dosis oral tunggal 10 mg/kg. Sebanyak 18 metabolit, dijelaskan secara struktural melalui pengukuran MS yang akurat, interpretasi spektral MS 2 , dan analisis pola fragmentasi, termasuk dua konjugat GSH dan dua konjugat N -asetil-sistein. Di antara metabolit ini, total 12 metabolit pertama kali dilaporkan, yaitu M1, M2, M3, M7, M9, M10, M11, M13, M14, M15, M16, dan M17. Obat induk tetap menjadi spesies yang dominan di semua metrik. Jalur metabolisme utama meliputi: defluorinasi oksidatif, O -demetilasi, N -dealkilasi, deaminasi oksidatif, pembukaan cincin piperidin, N -oksigenasi, pembentukan laktam, dehidrogenasi, dan hidroksilasi. Jalur biotransformasi Fase II meliputi konjugasi GSH dan konjugasi N -asetil-sistein. Temuan ini meningkatkan pemahaman tentang nasib metabolisme dacomitinib, memberikan wawasan penting ke dalam mekanisme eliminasinya, dan mendukung evaluasi selanjutnya dari profil khasiat dan keamanan terapeutik.